KOL och Kronisk Bronkit

KOL

PharmaLundensis AB utvecklar Phal-501 till en ny, effektiv och skonsam behandling mot lungsjukdomarna KOL och kronisk bronkit.

Sjuklighet

KOL och kronisk bronkit är vanliga sjukdomar som förekommer hos hundratusentals svenskar. Tidigare var det mest rökare som drabbades, men på senare år har allt fler icke-rökare blivit sjuka. Idag är ca 20 % icke-rökare. Man har därför dragit slutsatsen att det inte bara är tobaksrök, utan även allmänna luftföroreningar som kan orsaka dessa besvär. Kronisk bronkit kännetecknas av långvarig hosta och slem i luftvägarna (den typiska rökar-hostan). Efter ett antal år tillkommer ofta även försämrad kondition och andfåddhet, varvid sjukdomen då utvecklats till KOL. Så småningom blir försämringen av lungfunktionen allt större och patienten kan drabbas av lungsvikt. Omkring 3 000 svenskar avlider varje år av KOL.

Klinisk studie med IodoCarb

PharmaLundensis genomförde en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie på 40 KOL-sjuka där patienterna erhöll antingen den experimentella kvicksilverbindande substansen IodoCarb eller placebo. Studien visade att patienter som erhöll IodoCarb fick en signifikant förbättring av lungfunktionen på 8.2 % jämfört med placebogruppen. En så stor förbättring av lungfunktionen har inget annat nytt KOL-läkemedel i världen uppvisat! IodoCarb var dock olämpligt som läkemedel beroende på vissa biverkningar.

Ny läkemedelskandidat Phal-501

PharmaLundensis har genom vidare forskning identifierat en ny typ av substans med lovande egenskaper, som vi kallar för Phal-501. Detta ämne har mycket starka tungmetall bindande egenskaper, samtidigt som biverkningarna förväntas vara mycket små, om ens några. Substansen är ny, vilket framgår av en positiv granskningsrapport från det Europeiska Patentverket EPO. Att vi kan få patentskydd är ytterst positivt eftersom det innebär att andra företag nu får svårt att komma in i hela det stora området med tungmetallorsakade sjukdomar, och att PharmaLundensis får stora möjligheter att skörda de ekonomiska frukterna inom detta fält. Nyligen lyckades vi skala upp tillverkningsmetoden för Phal-501 så att vi nu kan tillverka substans i kiloskala. Syntesen är komplicerad och har krävt stor kemisk kunskap och erfarenhet. Detta är inte enbart negativt, utan kan utgöra en “vallgrav” gentemot potentiella konkurrenter, vilket utgör ytterligare ett skydd utöver det som patent erbjuder.

Förberedelser inför kliniska studier

PharmaLundensis håller nu på med förberedelser inför kliniska studier med Phal-501. Stabilitetstester både vid rumstemperatur och accelererade tester vid 40 grader förbereds, analyser för att bevisa att ämnet är stabilt och inte frisätter något olämpligt (nedbrytningsprodukter, lösningsmedel, föroreningar) i simulerad tarmmiljö planeras och djurförsök för att fastslå att ämnet inte har någon påverkan på mag/tarmkanalens slemhinna ska utföras. Vidare ska testsubstans tillverkas enligt GMP-standard för patienterna i de kliniska studierna. Därefter kommer ansökan om att få genomföra en klinisk studie att inlämnas till Läkemedelsverket och Etiknämnden.

Kliniska studier med Phal-501

Den första kliniska studien med Phal-501 är planerad att inledas under 2025, och bli en Fas 1a studie på patienter på kronisk bronkit. Studien ska utföras på 60 patienter, varvid 30 får aktiv substans och 30 får placebo. Därefter planeras en klinisk studie på 60 patienter med måttlig-svår KOL. Kronisk bronkit och KOL är närbesläktade sjukdomar och om behandlingen fungerar på den ena sjukdomen är sannolikheten stor att den även fungerar bra på den andra sjukdomen. Det planeras även kliniska studier på andra sjukdomar såsom svår depression. Vi bedömer att det finns stora möjligheter att även denna sjukdom svarar bra på Phal-501, se fliken “Depression”.

Det är mycket svårt att utveckla nya, effektiva läkemedel mot KOL!

Faktum är att det inte har kommit en enda ny typ av effektiva KOL-läkemedel de sista 50 åren! Olika läkemedelsbolag har presenterar oändliga varianter av gamla behandlingsprinciper och kombinationer av dessa, men ingen har kunnat hitta en helt ny mekanism som på ett avgörande sätt påverkar sjukdomsförloppet. AstraZenecas KOL-substans Fasenra (benralizumab) är en monoklonal antikropp som stimulerar NK cellers reduktion av luftvägseosinofiler. En avgörande Fas 3-studie misslyckades dock med att påvisa någon statistisk förbättring av lungfunktion, hosta eller slem hos KOL-sjuka. GlaxoSmithKline presenterade för ett tag sedan Fas 3 kliniska resultat från deras nya KOL-läkemedel Nucala (Mepolizumab), vilket är en monoklonal antikropp som hämmar IL-5 medierad inflammation. Substansen uppvisade ingen statistisk förbättring av lungfunktionen och ingen reduktion av hosta-slem. Amerikanska läkemedelsverket FDA godkände därför inte substansen för behandling av KOL.

I motsats till dessa magra resultat gav PharmaLundensis IodoCarb både en förbättrad lungfunktion och minskad hosta och slemproduktion hos KOL-sjuka. Det finns därför all anledning att tro att PharmaLundensis är på rätt väg för att utveckla ett nytt, effektivt KOL-läkemedel!

Ny, unik mekanism

PharmaLundensis arbetar utifrån den unika hypotesen att det är rökens innehåll av tungmetaller, främst kvicksilver, som skadar luftvägarna. Kvicksilver finns i betydande mängder både i tobaksrök och i avgaser från fossila bränslen (olja och kol). Vulkaner blåser ut stora mängder kvicksilver i atmosfären vid utbrott. Vidare innehåller fisk och andra havsprodukter betydande mängder organiskt kvicksilver. Det kvicksilver som finns i luften dras ner i lungorna vid inandning, tränger in i bronkväggen och lagras in i lungvävnaden. När kvicksilverinlagringarna blivit tillräckligt stora börjar de störa bronkernas normala regleringsmekanismer, sannolikt genom påverkan på de sk NEE-cellerna i slemhinnan. För utförligare information se nedan. Resultatet blir hosta, slem och så småningom bronkobstruktion (trånga luftvägar). Ju mer kvicksilver som lagras in desto värre blir symptomen. Det finns idag ingen behandling eller metod som på ett effektivt sätt kan reducera kvicksilverhalterna i luftvägarna.

Kontraktionsreglering i små bronker (avancerat)

I luftvägarnas slemhinna finns en celltyp som kallas för neuroepiteliala endokrina (NEE) celler. Dessa cellers aktivitetsnivå regleras normalt genom deras halt av den fria syreradikalen väteperoxid (H₂O₂). Koncentrationen av H₂O₂ bestäms av ett H₂O₂-producerande NADPH-oxidas, och detta reglerar cellernas aktivitetsnivå genom en nära associerad H₂O₂-känslig kaliumkanal. Ökad produktion av H₂O₂ öppnar kaliumkanalerna vilket inaktiverar NEE-cellerna, medan en minskad halt av H₂O₂ istället aktiverar cellerna. PharmaLundensis VD Dr Staffan Skogvall har i forskning visat att NEE-cellerna normalt frisätter en kraftig relaxerande (avslappnande) faktor (EpDRF) vars viktigaste funktion är att hålla luftvägarna öppna. När denna mekanism är aktiv förefaller ingen substans, vare sig nervtransmittor eller inflammatorisk mediator, kunna ge en långvarig, stark kontraktion. Om den stängs av ökar kontraktionen med 500 procent i bronkerna varför luftflödet försämras kraftigt. Den relaxerande faktorn från NEE cellerna verkar således ha en nyckelroll för att styra kontraktionsgraden, och därmed diametern, i de små luftvägarna. Vi misstänker att den försämrade lungfunktionen hos KOL-sjuka till största delen beror på en NEE-cell orsakad kontraktion av luftvägsmuskulaturen, snarare än en strukturell nedbrytning av lungvävnaden. Detta innebär att sjukdomen kan behandlas med rätt bronkvidgare.

Det är välkänt att tungmetaller såsom kvicksilver ökar halten fria syreradikaler (till exempel väteperoxid, H₂O₂) i kroppens celler²⁺³. En långvarig inandning av tungmetaller i cigarettröken leder till upplagring av metallerna bland annat i lungornas NEE celler, vilket leder till höjd H₂O₂-halt och därmed en sänkt aktivitet. Detta ger en minskad frisättning av den viktiga relaxerande faktorn, allt större sammandragning av bronkerna (luftrören), och så småningom utveckling av KOL-sjukdomen. Genom att inta ett effektivt kvicksilverbindande ämne (IodoCarb) kan kvicksilvret utsöndras, och den normala lungfunktionen återställas

Astma drabbar stora och medelstora luftvägar, medan KOL drabbar små luftvägar. De små bronkerna har visat sig i studier ledda av Dr Skogvall ha en mycket lägre känslighet för ß2-stimulerare än stora luftvägar. Att det finns en varierande känslighet för reglerande faktorer i vävnader på olika nivåer är vanligt i kroppen, och återfinns till exempel även i kärlträdet. Den mycket låga känsligheten för ß2-stimulerare i små bronker är sannolikt förklaringen till den svaga effekten av bronkvidgande ß2-stimulerare vid KOL.