KOL

PharmaLundensis AB utvecklar en ny, effektiv behandling mot lungsjukdomarna KOL och kronisk bronkit. Behandlingen verkar genom att binda och utsöndra kvicksilver från kroppen. KOL och kronisk bronkit orsakas av rökning och luftföroreningar. När människor andas in rök lagras kvicksilver in i bronkerna. Efter en tid, när halten blivit tillräckligt hög, börjar det störa luftvägarnas normala reglermekanismer, vilket leder till sjukdom. Att kvicksilver är viktigt för sjukdomsförloppet stöds av en klinisk studie som visade förbättrade lungsymptom för KOL-sjuka som erhöll PharmaLundensis kvicksilverbindande substans IodoCarb. En bra substans av denna typ förväntas således kunna blir ett effektivt läkemedel som återställer betydande delar av förlorad lungfunktion.

Bakgrund
Kronisk bronkit och Kronisk Obstruktiv Lungsjukdom (KOL) är folksjukdomar som omkring en halv miljon svenskar lider av. Traditionellt har man ansett att dessa sjukdomar bara drabbar rökare. Idag är dock närmare 20 % av de som insjuknar icke-rökare, varför man dragit slutsatsen att även allmänna luftföroreningar spelar in. Kronisk bronkit kännetecknas av långvarig hosta och slem i luftvägarna. Många känner sig besvärade när de måste harkla sig hela tiden. Så småningom tillkommer ofta även  försämrad kondition och andnöd, varvid sjukdomen då utvecklats till KOL. Andningen blir gradvis allt sämre, och kan sluta med lungsvikt. Omkring 3 000 svenskar avlider varje år av KOL.

Det är mycket svårt att utveckla nya, effektiva läkemedel mot KOL!
Faktum är att det inte har kommit en enda ny typ av effektiva KOL-läkemedel de sista 50 åren! Olika läkemedelsbolag har presenterat oändliga varianter av gamla behandlingsprinciper och kombinationer av dessa, men ingen har kunnat hitta någon helt ny mekanism som på ett avgörande sätt påverkar sjukdomsförloppet. AstraZenecas nya KOL-substans Fasenra (benralizumab) är en monoklonal antikropp som stimulerar NK cellers reduktion av luftvägseosinofiler. En avgörande Fas 3-studie misslyckades dock med att påvisa någon statistisk förbättring av lungfunktion eller hosta och slem hos KOL-sjuka1.  GlaxoSmithKline presenterade för ett tag sedan Fas 3 kliniska resultat från deras nya KOL-läkemedel Nucala (Mepolizumab), vilket är en monoklonal antikropp som hämmar IL-5 medierad inflammation. Substansen uppvisade ingen statistisk förbättring av lungfunktionen och ingen reduktion av hosta-slem. Amerikanska läkemedelsverket FDA godkände därför inte substansen för behandling av KOL2. Vi anser att det är dags att tänka i nya banor, och gå utanför de vetenskapliga områden som ”etablissemanget” arbetar med!

Ny, unik mekanism
PharmaLundensis arbetar utifrån den unika hypotesen att det är rökens innehåll av tungmetallen kvicksilver som skadar luftvägarna. Kvicksilver finns i betydande mängder både i tobaksrök och i avgaser från fossila bränslen (olja och kol). Denna tungmetall dras ner i lungorna vid inandning, tränger in i bronkväggen och lagras in i vävnaden. När kvicksilverinlagringarna blivit tillräckligt stora börjar de störa bronkernas normala regleringsmekanismer, sannolikt genom att påverka de sk NEE-celler i slemhinnan, för utförligare information se nedan. Resultatet blir hosta, slem och så småningom bronkobstruktion (trånga luftvägar). Ju mer kvicksilver som lagras in desto värre blir symptomen. Det finns idag ingen behandling eller metod som på ett effektivt sätt kan reducera kvicksilverhalterna i luftvägarna.

Framgångsrik klinisk studie med IodoCarb
PharmaLundensis har genomfört en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie på 40 KOL-sjuka där patienterna erhöll antingen bolagets kvicksilverbindande substans IodoCarb eller placebo. Studien visade att patienter som erhöll IodoCarb fick en statistiskt säkerställd förbättring av lungfunktionen på 8.2% jämfört med placebogruppen3. Vidare gav IodoCarb tecken på en minskning av hosta och slem med 18 % efter 4 veckors behandling, jämfört med -3% i placebo-gruppen. Detta anser vi utgör ett kraftigt stöd för uppfattningen att kvicksilver är central i utvecklingen av KOL och kronisk bronkit och att sjukdomarna kan behandlas genom att ”laka ut” denna tungmetall från kroppen.

Ny kvicksilverbindande substans
PharmaLundensis kvicksilverbindande substans IodoCarb uppvisade i klinisk studie en mycket god effekt på lungorna hos 40 KOL-patienter, men även biverkningar från sköldkörteln, vilket gjorde att substansen var olämplig som läkemedel. Vi har därför utvärderat andra kvicksilverbindande ämnen och identifierat en ny, mycket lovande substans med ännu bättre kvicksilverbindande egenskaper som helt saknar påverkan på sköldkörteln. Vi förbereder nu kliniska studier med denna nya substans.

Toxikologisk utvärdering
För att kunna ge vår testsubstans till patienter i kliniska studier måste ämnet först genomgå en toxikologisk utvärdering. Vi avser att genomföra toxikologiska tester på bakterier och olika djurmodeller under det kommande året. Vidare ska stabilitetstester genomföras för att fastställa att ämnet är tillräckligt stabilt. Efter det kommer testsubstans att tillverkas i GMP-kvalitet (Good Manufacturing Practice) för att säkerställa att substansen håller högsta kvalitet. Därefter kan ansökan lämnas in till Läkemedelsverket och Etiknämnden för godkännande. En första Fas 2 studie med bolagets nya testsubstans är planerad att genomföras under 2023.

Kommande kliniska studier
Vi planerar att genomföra Fas 2 Proof of Concept studier på 60 patienter med KOL och 60 med kronisk bronkit, för att säkerställa att substansen fungera lika bra som planerat. Om effekten blir minst lika bra som med IodoCarb, och det inte dyker upp någon oväntad biverkan, talar allt för att PharmaLundensis substans kommer bli ett utmärkt läkemedel mot dessa lungsjukdomar. Om allt går enligt planerna kan detta läkemedel nå patienter inom 3-5 år.

Medicinteknisk produkt mot kronisk bronkit
Vi planerar att inledningsvis även utveckla den nya substansen till en medicinteknisk produkt mot kronisk bronkit. Det brukar gå snabbare att registrera en medicinteknisk produkt än ett läkemedel, men det krävs fortfarande en hel del underliggande data. Efter CE-certifiering avser vi att sälja den receptfritt på Apotek i Sverige och i andra EU-länder. Intäkterna bedöms kunna ge ett väsentligt bidrag till finansieringen av PharmaLundensis framtida läkemedelsutveckling mot KOL-läkemedel, och även ge möjlighet till ordentliga aktieutdelningar.

1. https://www.biospace.com/article/astrazeneca-s-fasenra-fails-a-second-phase-iii-copd-trial/
2. http://www.pmlive.com/pharma_news/fda_rejects_gsks_nucala_for_copd_1251722
3.
Skogvall S, Erjefält JS, Olin AI, Ankerst J, Bjermer L. Oral iodinated activated charcoal improveslung function in patients with COPD. Respir Med. 2014 Jun;108(6):905-9

Fördjupad information

Kontraktionsreglering i små bronker
I luftvägarnas slemhinna finns en celltyp som kallas för neuroepiteliala endokrina (NEE) celler. Dessa cellers aktivitetsnivå regleras normalt genom deras halt av den fria syreradikalen väteperoxid (H2O2). Koncentrationen av H2O2 bestäms av ett H2O2-producerande NADPH-oxidas, och detta reglerar cellernas aktivitetsnivå genom en nära associerad H2O2-känslig kaliumkanal. Ökad produktion av H2O2 öppnar kaliumkanalerna vilket inaktiverar NEE-cellerna, medan en minskad halt av H2O2 istället aktiverar cellerna. PharmaLundensis VD Dr Staffan Skogvall har i sin forskning visat att NEE-cellerna normalt frisätter en kraftig relaxerande (avslappnande) faktor (EpDRF) vars viktigaste funktion är att hålla luftvägarna öppna1. När denna mekanism är aktiv förefaller ingen substans, vare sig nervtransmittor eller inflammatorisk mediator, kunna ge en långvarig, stark kontraktion.  Om den stängs av ökar kontraktionen med 500 procent i bronkerna varför luftflödet försämras kraftigt. Den relaxerande faktorn från NEE cellerna verkar således ha en nyckelroll för att styra kontraktionsgraden, och därmed diametern, i de små luftvägarna. Vi anser att den försämrade lungfunktionen hos KOL-sjuka till största delen beror på en NEE-cell orsakad kontraktion av luftvägsmuskulaturen, snarare än en strukturell nedbrytning av lungvävnaden. Detta innebär att sjukdomen kan behandlas med rätt bronkvidgare.

Det är välkänt att tungmetaller såsom kvicksilver ökar halten fria syreradikaler (till exempel väteperoxid, H2O2) i kroppens celler2+3. En långvarig inandning av tungmetaller i cigarettröken leder till upplagring av metallerna bland annat i lungornas NEE celler, vilket leder till höjd H2O2-halt och därmed en sänkt aktivitet. Detta ger en minskad frisättning av den viktiga relaxerande faktorn, allt större sammandragning av bronkerna (luftrören), och så småningom utveckling av KOL-sjukdomen. Genom att inta ett effektivt kvicksilverbindande ämne (IodoCarb) kan kvicksilvret utsöndras, och den normala lungfunktionen återställas.

Astma drabbar stora och medelstora luftvägar, medan KOL drabbar små luftvägar. De små bronkerna har visat sig i studier av Dr Skogvall ha en mycket lägre känslighet för ß2-stimulerare än stora luftvägar4. Att det finns en varierande känslighet för reglerande faktorer i vävnader på olika nivåer är vanligt i kroppen, och återfinns till exempel även i kärlträdet. Den mycket låga känsligheten för ß2-stimulerare i små bronker är sannolikt förklaringen till den svaga effekten av bronkvidgande ß2-stimulerare vid KOL.
1. Skogvall S, Korsgren M, Grampp W. Evidence that neuroepithelial endocrine cells control the spontaneous tone in guinea pig tracheal preparations. J Appl Physiol. 1999 Mar;86(3):789-98.
2. Lund BO, Miller DM, Woods JS. Mercury-induced H2O2 production and lipid peroxidation in vitro in rat kidney mitochondria. Biochem Pharmacol. 1991 Dec 11;42 Suppl:S181-7.
3
. Ercal N, Gurer-Orhan H, Aykin-Burns N. Toxic metals and oxidative stress part I: mechanisms involved in metal-induced oxidative damage. Curr Top Med Chem. 2001 Dec;1(6):529-39.

4. Skogvall S, Dalence-Guzmán MF, Berglund M, Svensson K, Mesic A, Jönsson P, Persson CG, Sterner O. Discovery of a potent and long-acting bronchorelaxing capsazepinoid, RESPIR 4-95. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):125-33.